TRANSPLANTASİYADA İMMUNOLOGİYA, RƏDDETMƏ VƏ İMMUNOSUPRESSİYA

N.Y.Bayramov, S.Yılmaz, R.A.Məmmədov

İMMUN SİSTEMİN FUNKSİYALARI VƏ KOMPONENTLƏRİ

İmmun sistem orqanizmin antigen homeostazını təmin edən müdafiə sistemi olub, əsas funksiyaları infeksiyanın qarşısını almaq, yad toxumaları rədd etmək və zədələnmiş toxumaları aradan qaldırmaqdır. İmmun sistemin iş prinsipi yad zülalları (antigenləri) spesifik anticisimlərlə (immunoqlobulinlər, T-limfositlər) birləşdirərək aradan qaldırmadan ibarətdir. Əsas komponentləri leykositlər və immunoqlobulinlər olan immun sistemin bir-biri ilə sıx əlaqəli olan iki tipi var: anadangəlmə (innat) və qazanılmış (adaptiv).

Anadangəlmə və ya innat immun sistemin mühüm xüsusiyyəti antigenlə təkrar qarşılaşdıqda immun cavabın müddətinin və intensivliyinin dəyişməməsidir (yəni immun yaddaş olmur). Neytrofil, monosit-makrofaq, eozinofil, bazofil, komplement və kəskin faza zülalları (CRP, lizosim və s) innat sistemin əsas komponentləridir. İnnat immun sistem yad antigenləri birbaşa olaraq bu hüceyrələrdəki spesifik reseptorların köməyi ilə (Toll-like, NOD-like və s.) tanıyır və məhv etmək üçün faqositoz, opsonizasiya və komplementar lizis kimi effektor mexanizmləri həyata keçirir.

Qazanılmış və ya adaptiv immun sistemin xarakterik cəhəti antigenlə təkrar qarşılaşdıqda immun cavabın müddəti və ya intensivliyinin dəyişməsidir, yəni immun yaddaşın olmasıdır. Bu sistemin əsas komponenti limfositlərdir, lakin antigen təqdim edən hüceyrələr, böyük toxuma antigenləri, immunoqlobulinlər və sair də rol oynayırlar. Adaptiv sistemdə yad antigenlər antigen təqdim edən hüceyrələrdə işləmdən keçdikdən sonra tanınır, T-limfositlərə təqdim edilir, sonra isə bunlara qarşı spesifik sitotoksik T-limfositlər (CD8+) və ya immunoqlobulinlər hazırlanır. Spesifik anticisimlərlə yanaşı “növbəti qarşılaşmanı” tənzimləmək üçün yaddaş və requlyator (Th1, Th2, B-limfositlər) hüceyrələr də hazırlanır. Bu sistem antigeni məhv etmək üçün sitotoksikoz, antigen blokadası və faqositoz kimi effektor mexanizmlərdən istifadə edir.

Prinsipal fərqlərinə baxmayaraq innat və adaptiv immun sistemlər arasında sıx əlaqə vardır. Adaptiv sistem antigeni tanımaq və məhv etmək üçün innat sistemin komponentləri olan dentritik hüceyrələrdən, monositlərdən istifadə edə bilir. Digər tərəfdən innat sistem aktivləşdikdə hüceyrələrdəki antigen ekspressiyasını artıraraq adaptiv sistemi də aktivləşdirə bilir. Məsələn, orqan transplantasiyasında işemiya-reperfuziya zədələnməsi innat sistemi aktivləşdirərək ilkin zədələnməni artırır, bu da adaptiv sistemi daha da fəallaşdıraraq erkən rəddetməni artıra bilir. Hesab edilir ki, innat immun sistem zədələyiciyə və zədələnməyə qarşı ilkin, sürətli və dəyişməyən cavabı, adaptiv sistem isə ikincili, “təmkinli”, dəyişkən və daha effektiv cavabı təşkil edir.

Anticisimlər əvvəlcədən mövcud ola bilir (hazır anticisimlər) və ya antigenlərlə ilk qarşılaşmadan sonra əmələ gələ bilər. Mikroblardakı bakteriyalara aid molekulyar paternlər adlanan antigenlərə, zədələnmiş toxumalardan çıxan və dağılmaya aid molekulyar paternlər adlanan “ümumi antigenlərə”, toxuma antigenlərinə və qan qruplarına qarşı hazır anticisimlər (leykositlərdəki TLR, NLR, reseptorlar, aqlütininlər və s.) innat immun cavabda əsas rol oynayırlar. İmmun sistem mikrobların və ya toxumaların “spesifik antigenləri” ilə ilk qarşılaşdıqda onlara qarşı immunoqlobulinlər və ya spesifik T-limfositlər əmələ gətirərək təkrari qarşılaşmada immun reaksiyanı həyata keçirə bilir (adaptiv immun cavab).

Transplantasiya və infeksiyadakı immun cavabların bir neçə fərqləri də var. Ekstrasellular mikroblara qarşı immun cavab heç vaxt dayanmır, lakin köçürülənə qarşı cavab zəifləyə, hətta olmaya bilər. Mikrobların antigenləri yalnız orqanizmin öz hüceyrələrini təqdim edir, lakin transplantasiyada bu təqdimat donorun hüceyrələri və BTA ilə də ola bilir.

Orqan və toxuma köçürülməsində ən önəmli məsələlərdən biri rəddetmənin profilaktikası və müalicəsidir. Ona görə də, rəddetmə ehtimalını müəyyənləşdirmək məqsədi ilə əməliyyatönü immun testlər həyata keçirilir. İmmun cavabın əsasında antigen-anticisim reaksiyası durduğunu nəzərə alaraq burada köçürülən toxumalara qarşı immun cavabda rol oynayan antigenlər, anticisimlər, onların müayinə üsulları və klinik əhəmiyyəti barədə məlumat veriləcəkdir.

Toxuma antigenləri

Köçürülən toxumada olan və immun cavab törədə bilən antigenləri klassik olaraq 4 qrupa ayırmaq olar:

Qan qrupları
Böyük toxuma antigenləri
Kiçik toxuma antigenləri
Dağılmaya aid molekulyar paternlər (DAMP).

Qan qrupları

Qan qrupları və ya aqlutinogenlər adlanan A, B, D (Rezus faktor) antigenləri eritrositlərdə və əksər nüvəli hüceyrələrin səthində yerləşir və insanların 4 qan qrupu müəyyən olunur – 0 (I), A (II), B (III), AB (IV). Qan qrupu antigenlərinin iki mühüm klinik xüsusiyyəti var.

Birincisi, orqanizmdə bu antigenlərə qarşı aqqlutininlər adlanan hazır anticisimlər (a, b) mövcud olur (D antigeninə qarşı anticisimlər qarşılaşmadan sonra meydana gəlir) və qarşılaşma sürətli hüceyrə zədələnməsinə gətirib çıxarır (hemoliz, sitotoksitoz). Ona görə də, qan qrupu müayinəsi qanköçürmədə və transplantasiyada mütləq müayinə sayılır və qan qrupu uyğunsuzluğu köçürməyə əks-göstəriş ola bilir.
İkincisi, qan qruplarına qarşı hüceyrə immuniteti olmur, humoral immunitet olur. Ona görə də rəddetmənin profilaktikası üçün plazmaferez istifadə edilə bilir.

Böyük toxuma antigenləri

Böyük toxuma antigenləri (BTA) və ya HLA (human leucosyte antigens) quruluşca immunoqlobulinlərə bənzəyən qlikoproteinlər olub, əksər hüceyrələrin səthində yerləşirlər və iki əsas funksiya yerinə yetirirlər:

yad antigenləri limfositlərə təqdim edirlər (“çuğulçular”)
fərdin antigen özəlliyini müəyyən edirlər.

HLA -nın 2 sinifi, 6-dan çox tipi və çoxsaylı alt tipləri (növləri) var.

I sinif böyük toxuma antigenləri eritrosit və spermadan başqa bütün nüvəli hüceyrələrin və trombositlərin səthində olurlar, hüceyrədaxili antigenləri nümayiş etdirirlər, A, B, C tipləri var və adətən anticisimləri T-hüceyrələr olur.
II sinif böyük toxuma antigenləri isə əsasən leykositlərdə yerləşir, hüceyrəxarici antigenləri ekspressiya edirlər, DP, DQ, DR tipləri var, anticisimləri isə həm T-limfositlər, həm də immunoqlobulinlər (B-hüceyrə cavabı) ola bilir.

İnsanda hər tip üzrə iki növ antigen olur (biri anadan, digəri atadan gələn). HLA-nın çoxsaylı alt tiplərinin müxtəlif kombinasiyaları sayəsində hər fərdə özəl antigen kompleksi meydana gəlir (hərflər və sözlər kimi).

Böyük toxuma antigenlərinin bir neçə klinik əhəmiyyətli özəllikləri var.

Birincisi, qan qrupu antigenlərindən fərqli olaraq böyük toxuma antigenlərinə qarşı anadangəlmə hazır anticisimlər olmur və anticisimlər qarşılaşmadan sonra meydana gəlir: qan köçürülməsi, hamiləlik, transplantasiya.
İkincisi, HLA antigenlərinin immunogenliyi (immun reaksiya törətmə qabiliyyəti) müxtəlifdir və dəyişkəndir - antigenin sinifindən, tipindən, hətta köçürülən orqandan asılı olaraq bu antigenlərə qarşı immun reaksiya sitotoksik formadan (çox kəskin rəddetmə) tutmuş xroniki rəddetməyə və immun tolerantlığa qədər dəyişə bilər. HLA tipləri arasında A, B və DR yüksək immunogenliyə malikdirlər, ona görə də ilk növbədə bu antigenlər yoxlanılır. Qaraciyər və sümük iliyi transplantasiyasının erkən mərhələsində HLA antigenlərinə qarşı reaksiya azdır, lakin böyrək, ürək və bağırsaq köçürülməsində bu antigenlərə qarşı şiddətli immun reaksiya baş verə bilir. Ona görə də, böyrək və ürək transplantasiyasında HLA-nın, anticisimlərin və immun reaksiyaların əməliyyatönü yoxlanılması mütləqdir. I sinif HLA həm erkən dövrdəki, həm də gec dövrdəki rəddetmələrdə, II sinif HLA isə əsasən erkən rəddetmələrdə əhəmiyyət daşıyır. Çünki, II sinif HLA leykositlərdə və dentrik hüceyrələrdə olur və transplantasiyadan sonrakı bir neçə həftə ərzində donorun dentrik hüceyrələri resipientinki ilə əvəz olunur. HLA immunogenliyinin müxtəlifliyi və dəyişkənliyinə əsaslanaraq alıcı-verici uyğunluğunu qiymətləndirərkən bu antigenlərə qarşı immun reaksiyanın şiddətinin təyini ön planda tutulur, antigen uyğunsuzluğu isə gələcəkdəki risk amili kimi dəyərləndirilir.
Üçüncüsü, BTA-ya qarşı həm humoral (immunoqlobulin), həm də hüceyrə cavabı ola biləcəyini nəzərə alaraq, rəddetmənin profilaktika və müalicəsi üçün həm immunoqlobulinlərə qarşı, həm də hüceyrələrə qarşı tədbirlər həyata keçirilə bilir.

Kiçik toxuma antigenləri

Kiçik toxuma antigenləri adı altında zülalların izomer formaları nəzərdə tutulur. Hazırki məlumatlarda bu antigenlərin immunogenliyinin zəif olduğu və klinik əhəmiyyət daşımadığı bildirilir.

Dağılmaya aid molekulyar paternlər (DAMP)

Dağılmaya aid molekulyar paternlər dedikdə, zədələnmiş hüceyrələrdən kənara çıxaraq leykositlərdəki spesifik reseptorlara birləşən və innat immun sistemi aktivləşdirərək iltihabı prosesi başladan qlikoprotein, nukleoprotein və s. tərkibli maddələr nəzərdə tutulur.

Qan qrupu və HLA antigenlərindən fərqli olaraq DAMP-ların fərdi və toxuma spesifikliyi məlum deyildir və bunlara qarşı immun yaddaş da olmur (innat immun cavab). DAMP və ya alarminlər adlanan bu maddələrin istilik şoku proteinləri, HMG, histonlar, mitoxondrial DNT, nukleopeptidlər və s. kimi çoxsaylı nümayəndələri var. DAMP-lar əsasən makrofaqlarda və neytrofillərdə yerləşən və patern tanıyan reseptor(PTR) adlanan qəbuledicilərə birləşirlər və bunların qarmağa bənzər (toll-like, TLR), düyünəbənzər (node-like, NLR), C-tip lektin (CLR) və s. kimi çoxsaylı nümayəndələri məlumdur.

DAMP-lar köçürülən orqanın erkən saatlardakı zədələnməsində mühüm rol oynayır. Belə ki, işemiya-reperfuziya zədələnməsi nəticəsində ortaya çıxan DAMP-lar orqanın iltihabı zədələnməsini başladır, iltihab isə adaptiv immun reaksiyanı artıraraq “orqanın üçüncü dəfə zədələnməsinə” şərait yaradır. DAMP-lara qarşı klinik tətbiq tapmış spesifik müalicə tədbiri məlum deyil və hələlik yeganə vasitə işemiya-reperfuziya zədələnməsini azaltmaqdan ibarətdir.

Anticisimlər

Anticisimlər spesifik antigenlərlə birləşmə xüsusiyyətinə malik proteinlər olub formasına, əmələ gəlmə vaxtına, təhlükə dərəcəsinə, immun reaksiya törətmə dərəcəsinə və s. xüsusiyyətlərinə görə müxtəlif növləri var.

B-limfositlər tərəfindən sintez olunan və qanda sərbəst şəkildə mövcud olan anticisimlər immunoqlobulinlər adlanır və humoral immuniteti təmin edirlər. İmmunoqlobulinlər bakterial antigenlərə, I və II sinif BTA-ya qarşı meydana gəlir, quruluş və funksiya cəhətdən İgA (sekretor, dimer), İgD (monomer), İgE (allergik, monomer), İgG (monomer), İgM (pentamer) növləri var
T-limfositlərin səthinə yerləşən və T-limfosit reseptorları adlanan forma isə hüceyrəvi immuniteti təmin edirlər. Spesifik T-limfositlər isə adətən I sinif toxuma antigenlərinə qarşı meydana gəlir və əsasən hüceyrəvi immuniteti təmin edirlər. Spesifik T-limfositlərin humoral immuniteti başladan T-helper 1 (CD4+), hüceyrəvi immuniteti başladan T helper 2 (CD4+), supressor (CD4+CD25+FoxP3), sitotoksik (CD8+) və digər növləri var.
Anticisimlərin əmələ gəlmə vaxtına görə hazır anticisimlərə və sonradan əmələ gələnlərə ayrıla bilər. Hazır anticisimlərə qan qrupu antigenlərinə qarşı aqqlutininləri və böyük toxuma antigenlərinə qarşı anticisimləri aid etmək olar.
BTA-ya qarşı hazır anticisimlər qan köçürmə, hamiləlik və transplantasiya ilə əlaqədar meydana gəlir.
Komplementi aktivləşdirmə xüsusiyyətinə görə də anticisimlərin komplement bağlayan və bağlamayan növləri var. Komplement bağlayan anticisimlər çox kəskin və erkən kəskin rəddetmədə mühüm rol oynayır.

İMMUN CAVABIN MƏRHƏLƏLƏRİ VƏ MEXANİZMLƏRİ

İmmun cavab, yəni antigenə qarşı anticismin əmələ gəlməsi və antigen-anticisim qarşılaşması çoxsaylı proseslərin nəticəsində hasil olur və bu proseslər innat və adaptiv immun cavabda fərqlənir.

İnnat immun cavab

İnnat immun cavabda adətən antigenlər sərbəst şəkildə nümayiş olunur və anticisimlər isə “hazır olduğu” üçün antigenin aradan qaldırılması prosesi qısa müddətdə baş verir ki, bu da əksər hallarda leykositlərin və komplementin aktivləşməsi və iltihabı prosesin başlaması ilə nəticələnir (Şəkil 1).

Şəkil 1. İnnat immun cavab və iltihab

Adaptiv immun cavab

Adaptiv immun cavabdakı prosesləri prinsipial olaraq 3 mərhələdə cəmləşdirmək olar: antigenin nümayişi, limfositlərin aktivləşməsi və antigenin aradan qaldırılması.

Antigen nümayişi

Antigen nümayişi mərhələsində antigen xarakterli zülallar hüceyrədaxili işləmdən keçir və antigenlik xüsusiyyəti daşıyan fraqment ayrılır və təqdim olunur (Şəkil 2). Antigenlərin təqdimatı üçün iki mütləq vasitə antigen təqdim edən hüceyrə və böyük toxuma antigenləridir. Zülallar hüceyrələrdə işləmdən keçirilərək antigen fraqmenti ayrılır, sonra BTA ilə birləşdirilərək hüceyrə səthinə çıxarılırlar (antena kimi) və T-limfositlər tərəfindən tanınırlar. BTA olmadan T-limfositlər antigeni tanımırlar. Antigenin yerindən və hansı BTA ilə təqdim olunmasından asılı olaraq təqdimatın 2 üsulu var: ekstrasellular və intrasellular antigenlərin təqdimatı.

Hüceyrəxarici antigenlər toxumadakı makrofaq-monosit və dentrik hüceyrələr tərəfindən işləmdən keçirilir və təqdim olunur. Bu hüceyrələr antigen təqdim edən hüceyrələr (ATH) adlanır. Həll olan zülallar antigen təqdim edən hüceyrələr tərəfindən faqositoza uğradılır və antigen fraqmenti sərbəstləşdirilir. Sərbəstləşən antigen fraqmenti endoplazmatik retikulumda II sinif BTA ilə birləşdirilir və hüceyrənin səthinə çıxarılır. Antigen təqdim edən bu hüceyrələr limfa düyünlərinə miqrasiya edərək limfositlərlə görüşmə imkanı qazanırlar.
Hüceyrədaxili antigenlər həm ATH (makrofaq-monosit və dentrik hüceyrələr) həm də digər nüvəli hüceyrələr tərəfindən təqdim olunur. Hüceyrə daxilində sintez olunan zülallar proteosomlar vasitəsi ilə endoplazmatik retikuluma gətirilir və burada I sinif BTA ilə birləşdirilir. Antigen+BTA kompleksi Holji aparatının və digər transport sistemlərin köməyi ilə hüceyrə səthinə çıxarılır.

Şəkil 2. Hüceyrədaxili və xarici antigenlərin işlənməsi və təqdimatı

Limfositin aktivləşməsi

Limfositin aktivləşməsi mərhələsində T-helper hüceyrələrin fəallaşması və anticisim sintezi baş verir (Şəkil 3). T-helper hüceyrələrin aktivləşməsi mahiyyətcə İL-2 sintezindən ibarətdir. Anticisim sintezi isə sitotoksik T-hüceyrələrin proliferasiyası və B-hüceyrələrdən spesifik immunoqlobulinlərin sintezidir. T-helper hüceyrələrin tam aktivləşməsi üçün antigen təqdim edən hüceyrələrlə kontakt və 3 siqnalın olması vacibdir.

Birinci siqnal T-hüceyrələrin səthindəki T-hüceyrə reseptoru (TR) adlanan reseptorun spesifik liqandla birləşməsindən gəlir. TR-dən gələn siqnal nuklear faktorun sitoplazmadan nüvəyə translokasiyasına səbəb olur ki, bunun üçün defosforlaşdırıcı enzim olan kalsineurin lazımdır. Aktivləşmiş T-limfositlərdəki nuklear faktor (NFAT) interleykin-2 sintezi üçün vacibdir.
İkinci siqnal T-limfositin CD28 reseptorunun antigen təqdim edən hüceyrələrdəki B7-1 (CD80) və ya B7-2 (CD86) ilə birləşməsindən gəlir. CD80/CD86 reseptorları sakit halda yalnız antigen təqdim edən hüceyrələrdə olur, digər hüceyrələrdə isə olmur. Lakin iltihab şəraitində digər hüceyrələr də bu reseptorları ekspressiya edə bilərlər. Bu hadisə immunotolerantlığı və qreft zədələnməsində rəddetmənin artmasını izah edir. TR və CD28 reseptorlarının birlikdə aktivləşməsi nəticəsində NFAT-ın sitozoldan nüvəyə translokasiyası və İL-2 sintezi baş verir. Bu reseptorların hər hansı birinin təkbaşına aktivləşməsi İL-2 sintezinə səbəb olmur.
Üçüncü siqnal isə İL-2 ilə T-hüceyrələrdəki interleykin-2 reseptorunun (İL-2r) birləşməsindən əmələ gəlir. T-helper hüceyrələrin aktivləşməsi ilə yanaşı öz-özünü tənzim etmək üçün CTLA4 adlanan immunoqlobulin ekspressiya edirlər ki, bu da ko-stimulyatorlar olan CD80/CD86 reseptorları blokada edərək aktivləşməni dayandır.

Şəkil 3. T-limfositlərin aktivləşməsi

Antigenin aradan qaldırılması

Adaptiv immun sistemdə antigen-anticisim qarşılaşması nəticəsində neytralizasiya-blokada, spesifik T-hüceyrə sitotoksikozu, faqositoz və komplementar lizis baş verə bilir. Qeyd etmək lazımdır ki, antigen-anticisim qarşılaşmasının törətdiyi immun reaksiyanın xarakteri əsasən anticismin özəlliyindən asılıdır.

RƏDDETMƏNİN NÖVLƏRİ VƏ MEXANİZMLƏRİ

Köçürülən orqanın və ya toxumanın rədd edilməsi mahiyyətcə qreftə qarşı immun reaksiyadır və həm innat, həm də adaptiv immun mexanizmlər iştirak edə bilir. Rəddetmənin mexanizmlərinə və zamanına görə 4 klinik forması ayırd edilir:

çox kəskin
işemiya-reperfuziya zədələnməsi
kəskin

Çox kəskin rəddetmə adətən ilk dəqiqələrdən başlayır və köçürülən orqanın 72 saat ərzində məhv olmasına gətirib çıxarır. Alıcıda əvvəlcədən hazır olan anticisimlər köçürülən orqanın damar endotelindəki antigenlərlə birləşərək komplementar lizis, neytrofil leykositozu və tromboz törədər və nəticədə qreftin nekrozu baş verir. Ona görə də transplantasiyadan əvvəl “hazır anticisimlərin” təyin edilməsi ən mühüm müayinələrdən biridir.

İşemiya-reperfuziya zədələnməsi də ilk dəqiqələrdən başlayır. İşemiya-reperfuziyaya bağlı hüceyrə zədələnməsi nəticəsində ortaya çıxan DAMP-lar innat immun sistemi aktivləşdirərək iltihabın baş verməsinə səbəb olur. İltihab isə orqanın ikinci dəfə zədələnməsinə səbəb olmaqla yanaşı kəskin rəddetməni artıraraq üçüncü zədələnməyə də şərait yaradır. Ona görə də işemiya-reperfuziya zədələnməsinin profilaktikası üçün tədbirlər və kəskin rəddetmənin profilaktikası üçün yüksək dozada immunosupressiya lazım gəlir (induksiya).

Kəskin rəddetmə adətən ilk 3 ay ərzində ortaya çıxır və adaptiv immun sitemin T-hüceyrə sitotoksikliyi əsas rol oynayır.

Xronik rəddetmə aylar və illər ərzində ortaya çıxa bilir, gecikmiş T-sitotoksikozu və donor spesifik anticisimlər adlanan immunoqlobulinlər vasitəsi ilə həyata keçirilir.

Qeyd etmək lazımdır ki, çox kəskin və kəskin rəddetmə törədən hazır anticisimlər “təhlükəli anticisimlər” hesab edilir və transplantasiyadan əvvəl mütləq yoxlanılmalıdır. Bəzi kəskin rəddetmələr və xroniki rəddetmələr isə adətən köçürülmədən sonra əmələ gələn anticisimlər tərəfindən törədilir.

TRANSPLANTASİYADA İMMUN TESTLƏR VƏ UYĞUNLUQ

İmmun testlərin məqsədləri və metodları

Cərrahiyyənin əsas prinsiplərindən biri əməliyyatdan sonrakı ağırlaşmaları əməliyyatdan əvvəl proqnozlaşdırmaq və profilaktikasını həyata keçirməkdir. Transplantasiyada ən çox rast gəlinən ağırlaşmalardan biri rəddetmədir və bunu da törədən əsas səbəb alıcıda donora qarşı hazır olan və ya sonradan əmələ gələn donor spesifik anticisimlərdir. Ona görə də immun müayinənin məqsədi alıcıda donora qarşı anticisimləri və onların əmələ gəlmə ehtimalını təyin etməkdir. Bu məqsədlə 3 suala cavab axtarılır:

alıcıda donora qarşı hazır anticisimlər varmı (hazır donor spesifik anticisimlər - DSA)?
əgər varsa təhlükə dərəcəsi nə qədərdir?
əgər hazır anticisimlər yoxdursa əmələ gəlmə ehtimalı varmı?

Alıcıda donora qarşı anticisimləri ortaya çıxarmaq üçün qarşılaşdırma testləri, anticisimlərin əmələ gəlmə ehtimalını müəyənləşdirmək üçün isə panel reaktiv antigen testləri və HLA tipləndirilməsi aparılır (Şəkil 4). Qarşılaşdırma testlərinin ümumi prinsipi ondan ibarətdir ki, ehtimal olunan anticisim mənbəyi ilə donorun antigenlərini daşıyan obyekt qarışdırılır, anticisim varsa antigenlərlə birləşir və bu birləşmə müəyyən üsullarla ortaya çıxır (test müsbətdir), anticisim yoxdursa birləşmə qeydə alınmır (test mənfidir).

Şəkil 4. Qarşılaşdırma testlərinin sxematik görünüşü

Anticisim, antigen mənbəyinə və üzəçıxarma üsullarına görə qarşılaşdırma testlərinin müxtəlif üsulları vardır:

Klinik praktikada anticisim mənbəyi kimi adətən alıcının serumu istifadə edilir (humoral anticisimlər təyin edilir), nadir hallarda isə leykositləri tətbiq edilir (hüceyrəvi anticisimlər təyin edilir).
Antigen mənbəyi kimi prinsipial olaraq iki obyekt istifadə edilir: antigen daşıyan donor hüceyrələri (eritrosit, limfosit, leykosit) və rekombinant-HLA-lar yapışdırılmış sintetik kürəciklər (solid faza obyekti).
Antigen-anticisim birləşməsini qeyd etmək üçün insan immunoqlobulininə birləşmə qabiliyyətinə malik olan komplement, flüorosent maddə və ya fermentlər (ELİSA) əlavə edilir. Bunlardan ən çox istifadə olunanları komplementar lizis və flüorosent üsullardır (axın sitometriyası).
Komplement bağlayıcı qarşılaşdırma testi adətən təhlükəli anticisimləri, yəni çox kəskin və erkən kəskin rəddetmə törədən anticisimləri və sinifini təyin etmək üçün aparılır (qan qruplarına və toxuma antigenlərinə qarşı komplement bağlayıcı sitotoksik anticisimlər).
Axın sitometriyası donor limfositlərinə qarşı əksər anticisimləri və sinifini, o cümlədən komplement bağlamayan, hətta qeyri-HLA-lara qarşı anticisimləri ortaya çıxara bilir.
Virtual və ya solid-faza adlanan testlər isə əvvəlkilərdən fərqli olaraq yalnız HLA-lara qarşı anticisimləri ortaya çıxarır və anticismin hansı antigenə qarşı olduğunu (spesifikliyini) və titrini dəqiqləşdirir.
Donor spesifik anticisimlərinin əmələ gəlmə ehtimalını müəyyən etmək üçün donorun böyük toxuma antigenləri ilə alıcının toxuma antigenləri müqayisə edilir və uyğunsuzluq dərəcəsi müəyyənləşdirilir.

Komplement bağlayıcı limfositar qarşılaşdırma testi

Komplement bağlayıcı limfosit qarşılaşdırma testinin məqsədi alıcıda donora qarşı komplementar lizis və çox kəskin rəddetmə törədən anticisimlərin olub-olmadığını aşkar etməkdir. Bu testdə alıcının serumu ilə donorun T və B limfositləri qarışdırılır, sonra komplement əlavə edilir və mikroskopiya ilə limfositlərdə lizis yoxlanılır (Şəkil 5). Alıcıda donora qarşı anticisimlər varsa limfositlərdəki antigenlərlə birləşir və komplementi aktivləşdirərək limfositləri lizisə uğradır (test müsbətdir). Alıcıda donora qarşı anticisimlər olmadıqda isə lizis baş vermir və test mənfi sayılır. Bu test anticisimlərin sinifi və komplement bağlayıcı cəhəti ilə əlaqədar məlumat verir, spesifikliyi ilə əlaqədar məlumat vermir.

Şəkil 5. Limfositar qarşılaşdırma testi və nəticələri

Limfositar qarşılaşdırma testi bəzi hallarda yanlış müsbət ola bilər ki, bunlardan da ən çox rast gəlinən səbəbi alıcının özündə özünə qarşı anticisimlərin olmasıdır (auto-anticisimlər). Auto-anticisimlərin əksər hallarda İgM tipli anticisimlər olduğunu nəzərə alaraq bu pentaqlobindəki disulfid əlaqələri aradan qaldırmaq üçün ditiotreitol (DTT) əlavə edilir. Bu əlavədən sonra test neqativləşərsə auto-anticisimlərin olduğuna dəlalət edir, müsbət olaraq qalarsa donora qarşı komplement bağlayıcı anticisimlərin olduğunu göstərir.

Komplement bağlayıcı sitotoksik limfositar qarşılaşdırma testinin nəticələrinin klinik əhəmiyyətini başa düşmək üçün iki cəhətə diqqət etmək lazımdır.

Birincisi, bu test yalnız komplement bağlaya bilən anticisimləri təyin edir, komplement bağlamayan və ya çox aşağı titrdəki anticisimləri inkar etmir. Ona görə də digər anticisimləri təyin etmək üçün əlavə müayinələrə ehtiyac yarana bilir.
İkincisi, bu test anticismin hansı sinif antigeninə qarşı olduğunu göstərə bilir, lakin anticismin sayı və dəqiq növü barədə məlumat vermir. Məlumdur ki, T-limfositlər I sinif HLA antigenlərini ekspressiya edirlər, B-limfositlər isə həm I həm də II sinif HLA antigenlərini ekspressiya edirlər. Ona görə də B-limfositar test həm I, həm də II sinif HLA-lara, T-limfositar test isə I sinif HLA-lara qarşı anticisimlər varsa müsbət olur.

Komplement bağlayıcı sitotoksik limfositar qarşılaşdırma testinin bir neçə nəticəsi ola bilər.

Həm T, həm də B limfositar testlər mənfidirsə, bu o deməkdir ki, alıcıda donora və özünə qarşı komplement bağlayıcı anticisimlər yoxdur və ya çox aşağı titrdədir, ona görədə orqan köçürülərsə çox kəskin rəddetmə riski azdır və köçürmək olar.
Həm T, həm də B limfositar testlər müsbətdir – alıcıda komplement bağlayıcı anticisimlərin olduğunu göstərir. Belə halda ditiotreitol (DTT) əlavə edilərək auto-anticisimlər yoxlanılır. DTT əlavə edildikdən sonra lizis baş vermirsə auto-anticisimlərin olduğu ehtimal edilir və belə xəstələrə orqan köçürmək olar. Çünki, alıcının özünə qarşı olan anticisimlər rəddetməyə ciddi təsir göstərmirlər. Əgər DTT əlavə edildikdən sonra da testlər müsbət qalırsa, bu o deməkdir ki, alıcıda donorun I sinif HLA-larına qarşı komplement bağlayan bir və ya bir neçə ədəd anticisimlər var və orqan köçürmək olmaz. Belə hallarda bəzi mərkəzlərdə Lumineks müayinəsi ilə DSA-nın növü dəqiqləşdirilir və desensiblizasiya müalicələri tətbiq edərək transplantasiya oluna bilir.
T mənfi, B isə müsbətdirsə iki izahı ola bilər. Birincisi, alıcıda donorun bir və ya bir neçə II sinif HLA-larına qarşı anticisimlər var. İkincisi isə, alıcıda donorun I sinif HLA-sına qarşı aşağı titrdə anticisimlər var. Hesab edilir ki, T-limfositlərlə müqayisədə B-limfositlərdə I sinif antigenlərin konsentrasiyası daha çox olduğu üçün az miqdardakı anticisimlər onlarda lizis törədə bilir. Ona görə də B-limfositar qarşılaşdırma testi daha həssas müayinə hesab edilir və pozitiv olması transplantasiyaya əks göstəriş hesab edilir (və ya desensiblizasiya gərəkdirir).
T müsbət, lakin B mənfidirsə texniki səhvi göstərir və testin təkrar olunması lazım gəlir. Çünki, B-limfositlərdə I sinif HLA miqdarı T-limfositlərdəkindən daha çox olduğu üçün T qarşılaşdırma müsbətdirsə B qarşılaşdırma da müsbət olmalıdır.

Axın flüorometrik limfositar qarşılaşdırma testi

Axın sitometrik limfositar qarşılaşdırma testi alıcıda donorun antigenlərinə qarşı olan və limfositlərə birləşən anticisimləri flüoresent üsulla ortaya çıxarır. Bu testdə alıcının serumu donorun limfositləri ilə qarışdırılır, anticisimlərə birləşmə qabiliyyəti olan flüorosent maddə əlavə edilir və limfositlər flüorometrik kanaldan keçirilir. Flüorometriyada işıldayan limfositlərin görünməsi donor antigenlərinə qarşı flüorosent birləşmiş anticisimlərin olmasına dəlalət edir və test müsbət sayılır. Əks halda test mənfi sayılır.

Axın sitometrik limfositar qarşılaşma testi donor limfositlərinə birləşmiş anticisimləri ortaya çıxarır ki, bunlar da I və II sinif HLA-lara qarşı, qeyri-HLA antigenlərə qarşı, komplement bağlayan və bağlamayan anticisimlər ola bilər. Ona görə də bu test , komplement bağlayıcı limfositar qarşılaşdırma testindən daha həssasdır. Lakin axın sitometriya testi də anticisimlərin növünü dəqiqləşdirmir. Axın sitometrik qarşılaşdırma testinin nəticələrini adətən təkbaşına yox komplement bağlayıcı və digər testlərlə birlikdə qiymətləndirmək lazımdır. Bu testin bir neçə nəticəsi ola bilər:

Həm T, həm də B limfositar axın qarşılaşdırma testləri mənfidirsə, bu o deməkdir ki, alıcıda donora qarşı limfositlərə birləşən anticisimlər yoxdur və ya çox aşağı titrdədir. Əgər komplement testləri də mənfidirsə donor orqanı köçürülərsə kəskin rəddetmə riski azdır və köçürmək olar.
Həm T, həm də B limfositar axın qarşılaşdırma testləri müsbətdirsə, bu o deməkdir ki, alıcıda donorun I sinif antigenlərinə və ya qeyri-HLA antigenlərə qarşı bir və ya bir neçə anticisim var.
T qarşılaşdırma testi mənfi, B müsbətdirsə bu o deməkdir ki, alıcıda donorun II sinif antigenlərinə və ya qeyri-HLA antigenlərə qarşı bir və ya bir neçə anticisim ehtimalı var. Hər iki halda da komplement testi mənfidirsə ya anticisimlər komplement bağlamırlar, ya da titrləri çox aşağıdır. Ona görə də belə hallarda transplantasiya əks göstərişdir və ya əlavə müayinələrlə DSA-nın növünü, titrini dəqiqləşdirmək və desensiblizasiya etmək lazımdır.

Virtual qarşılaşdırma testləri

Virtual qarşılaşdırma testlərinin məqsədi donorun HLA-larına qarşı anticisimlərin spesifikliyini (növünü) və titrini dəqiqləşdirməkdir. Bu testlərdə antigen mənbəyi kimi sintetik kürəciklərə yapışdırılmış rekombinant HLA-lar, anticisim mənbəyi kimi alıcının serumu, anticisimi təyin etmə üsulu kimi axın flüorometriyası və ya enzimlər istifadə edilir. Bir sintetik kürəciyə bir və ya bir neçə HLA alt tipi yapışdırıla bilir. Alıcının serumu ilə qarşılaşmada anticismin hansı kürəciyə birləşməsinə əsaslanaraq anticismin spesifikliyi müəyyən olunur. Virtual qarşılaşdırma testlərində limfositlərin əvəzinə sintetik kürəciklər və rekombinant HLA istifadə edildiyi üçün bunlar solid-faza testləri də adlanır. Virtual qarşılaşdırma testlərinin ən mühüm çatışmayan cəhəti qeyri-HLA anticisimlərini təyin edə bilməməsi və sintetik kürəciklərdəki və rekombinant HLA-larda ola bilən texniki qüsurlarla əlaqədar yanlış nəticələrin olmasıdır.

Virtual qarşılaşdırma testləri əsasən iki məqsədlə istifadə edilir: panel reaktiv anticisimlərin (PRA) və konkret donora qarşı anticisimlərin (DSA) təyini.

PRA toplumda çox rastlanan HLA-lara qarşı hazır anticisimləri təyin etmək üçün aparılan tarayıcı testdir və alıcının sensiblizasiya dərəcəsini müəyyənləşdirmək üçün aparılır. Toplumda ən çox rastlanan HLA antigenlərindən (panel antigenlər) ən azı 50-sinə qarşı alıcıda hazır anticismin olub olmadığı araşdırılır. Nəticə 3 dərəcə üzrə qiymətləndirilir: əgər alıcıda bu antigenlərin 20%-dən azına qarşı anticisim varsa aşağı dərəcə, 20-80%-inə qarşı anticisim tapılarsa orta, 80%-dən çoxuna qarşı hazır anticisim varsa yüksək dərəcə sensiblizasiya sayılır. PRA testinin iki mühüm klinik əhəmiyyəti var.

Birincisi, toplumda donor axtarmaq üçün faydalıdır.
İkincisi, senziblizasiya dərəcəsi artdıqca köçürülən orqanın rədd edilmə ehtimalı da artır. Belə ki, əgər alıcıda donorun HLA-larına qarşı donor spesifik anticisimlər olmasa belə, toplumdakı antigenlərə qarşı anticisimləri olanların nəticəsi olmayanlara nisbətən daha pisdir. Yəni, alıcının üçüncü şəxsə qarşı həssaslığı varsa ikinci şəxsə (donora) qarşı da həssaslıq yaradacaqdır. Ona görə də PRA testi klinik praktikada vacib müayinələrdən biri sayılır.

DSA müayinəsi konkret donorun HLA-larına qarşı anticisimləri araşdırmaq üçün aparılır və üç halda göstəriş sayılır:

Birincisi, limfositar qarşılaşdırma testləri müsbət olanlarda, orta və yüksək PRA dərəcəsi olanlarda və desensiblizasiya gərəkdiyi hallarda aparılır.
İkinci göstəriş, desensiblizasiya tədbirləri həyata keçirilənlərdə anticisim titrinin dinamikasını təyin etmək üçün yerinə yetirilir.
Nəhayət, HLA uyğunsuzluğu olanlarda orqan köçürülməsindən sonra kəskin və xroniki rəddetmənin profilaktikası üçün DSA-ların olub-olmadığını və titrinin dinamikasını yoxlamaq faydalı hesab edilir. Transplantasiya təcrübəsi göstərir ki, DSA müsbət olanların nəticəsi həm DSA neqativ olanların, həm də PRA müsbət olanların (20%-dən çox ) nəticəsindən daha pisdir. Ona görə də bəzi mərkəzlər DSA müayinəsini həm əməliyyatdan əvvəl, həm də əməliyyatdan sonra bütün xəstələrdə aparmağı tövsiyə edirlər.

HLA tipləndirməsi

HLA müayinəsinin məqsədi donorda və alıcıda böyük toxuma antigenlərinin alt tiplərini (növlərini) təyin etmək və müqayisə etməkdir. Rutin olaraq immunogenliyi yüksək olan antigenlər ilk növbədə təyin olunur ki, bunlara A, B və DR tiplərinə aid 6 antigen aid edilir (xromosomlarda allellik qaydasına uyğun olaraq hər tip üzrə iki alt tip antigen olur). Uyğunsuzluq dərəcəsi transplantasiyaya əks göstəriş sayılmır, lakin 3-dən çox olarsa risk artır. Digər tətəfdən virtual testlərin aparılması və DSA-nın müəyyənləşdirilməsi üçün HLA alt tiplərinin bilinməsi mütləqdir.

Transplantasiyada immun müayinə nəticələrinin interpretasiyası

Qeyd edildiyi kimi, immun müayinələrin məqsədi rəddetmə riskini ortaya çıxarmaqdır. Bu məqsədlə qarşılaşdırma testləri ilə alıcıda donora qarşı hazır anticisimlər və transplantasiyadan sonra anticisim əmələgəlmə ehtimalı araşdırılır. Alıcının serumunda donora qarşı hazır anticisimləri ortaya çıxarmaq üçün tətbiq edilən qarşılaşdırma testlərinin antigen mənbəyinə (limfositar və solid faz qarşılaşdırma) və antigen-anticisim birləşməsini təyin etmə üsuluna görə (komplementar lizis, axın flüorometrik və enzimatik- ELİSA) müxtəlif çeşidləri var və bunların birlikdə dəyərləndirilməsi daha faydalı olur. Əksər mərkəzlərdə aşağıdakı testlər həyata keçirilir:

Qan qrupu
Komplement bağlayıcı limfositar qarşılaşdırma
Axın sitometrik limfositar qarşılaşdırma
Virtual testlər – panel reaktiv anticisimlər və göstərişə görə donor spesifik anticisimlər
HLA tipləndirilməsi

Bu testlərin nəticələrinin dəyərləndirilmə ardıcıllığı (interpretasiya alqoritmi) rəddetmənin şiddətinə və rastgəlmə müddətinə uyğun aparılır: əvvəlcə çox kəskin və erkən kəskin rəddetməyə səbəb olan hazır “təhlükəli” anticisimlər (qan qrupu və komplement bağlayıcı limfositar qarşılaşdırma), sonra isə kəskin və xroniki rəddetməyə səbəb olan hazır və əmələ gələ bilən anticisimlər (virtual testlər və HLA tipləndirilməsi) araşdırılır (Şəkil 6):

Şəkil 6. Transplantasiyada immun müayinə alqoritmi

İlk olaraq qan qrupları və uyğunluğu yoxlanılır ki, bu da qan köçürülməsində olan qaydalarla aparılır. Qan qrupu uyğun deyilsə, transplantasiya əks göstəriş sayılır və ya desensiblizasiya müalicələri həyata keçirildikdən sonra transplantasiya oluna bilər. Qan qrupu uyğundursa və sadə qarşılaşdırmada (alıcının serumu ilə donorun eritrositləri) hemoliz yoxdursa transplantasiya mümkünlüyü üçün ilkin qərar verilir və növbəti müayinənin - limfositar qarşılaşdırmanın nəticəsinə baxılır.
Komplement bağlayan sitotoksik limfositar qarşılaşdırma testi (KBSLQ) alıcıda hazır olan və donorun limfositlərinə birləşərək komplementar lizis törədən donor spesifik anticisimləri təyin edir, anticisimlərin hansı sinif HLA-ya qarşı olduğunu müəyyənləşdirə bilir, lakin növünü dəqiqləşdirmir. Bu testin müsbət olması çox kəskin və erkən kəskin rəddetməni proqnozlaşdırır və köçürməyə əks göstəriş təşkil edir. Belə xəstələrə desensiblizasiya müalicələri aparıldıqdan sonra transplantasiya oluna bilər. KBSLQ testinin mənfi olması çox kəskin rəddetmə ehtimalının çox az olduğunu göstərir və transplantasiyanın mümkünlüyünə dəlalət edir. Lakin kəskin və xroniki rəddetmə törədə bilən digər anticisimləri (komplement bağlamayan) inkar etmir və bu məqsədlə növbəti müayinələr lazım gəlir.
Axın sitometrik limfositar qarşılaşdırma testi (ASLQ) alıcıda hazır olan və donorun limfositlərinə birləşən donor spesifik anticisimləri təyin edir, anticisimlərin hansı sinif HLA-ya qarşı olduğunu müəyyənləşdirə bilir, lakin növünü dəqiqləşdirmir. Bu üsul həm komplement bağlayan, həm bağlamayan, həm anti-HLA, həm də anti-qeyri-HLA anticisimləri təyin edə bildiyi üçün KBSLQ testindən daha həssas üsuldur. ASLQ testinin nəticəsi müsbətdirsə kəskin rəddetmə riski artır və desensiblizasiya lazım gəlir. ASLQ testinin nəticəsi mənfidirsə kəskin rəddetmə riski azalır və orqan köçürmək olar. Lakin bu test xroniki rəddetmə riskini dəyərləndirə bilmir və növbəti müayinələrin aparılması gərəkir.
Virtual və ya solid faz qarşılaşdırma testləri sintetik kürəciklərə yapışdırılmış insan HLA-larına qarşı alıcıda hazır olan və ya transplantasiyadan sonra ortaya çıxan donor spesifik anticisimlərin növünü və titrini təyin etmək üçün aparılır. Bu testlərlə yerli toplumda ən çox rastlanan 50-dən çox böyük toxuma antigenlərinə qarşı panel reaktiv anticisimlər (PRA) və konkret donorun böyük toxuma antigenlərinə qarşı donor spesifik anticisimlər ortaya çıxarılır. Limfositar qarşılaşdırma testlərindən fərqli olaraq solid-faza testləri anticisimlərin spesifikliyini (hansı antigen növünə qarşı olduğunu) və titrini təyin edə bilir, lakin qeyri-HLA-lara qarşı anticisimləri təyin edə bilmir. Bu testlər kəskin və xroniki rəddetməni proqnozlaşdırmaq, desensiblizasiya tədbirlərinin effektivliyini və transplantasiyadan sonra sensiblizasiyanın gedişini müəyyənləşdirmək üçün faydalıdır. PRA testinin 20%-dən az olması rəddetmə riskinin aşağı olmasına, 20-80% olması orta, 80%-dən çox olması isə rəddetmə riskinin yüksək olmasına uyğundur. DSA-nın müsbət olması adətən yüksək immunoloji risk kimi qəbul edilir və desensibilizasiya gərəkdirir. Virtual testləri gerçəkləşdirmək üçün alıcının və donorun HLA alt tiplərini bilmək vacibdir.
Beləliklə, aparılan klassik 5 immun testlərin nəticələrinə əsaslanaraq rəddetmə riskinin 3 dərəcəsi müəyyən olunur:
yüksək risk – qan qrupu uyğunsuzluğu var və ya limfositar qarşılaşma testləri müsbətdir (KBSLQ və və ya ASLQ) və ya DSA var və ya PRA 80%-dən yüksəkdir. Bu vəziyyətlərdə transplantasiya əks göstərişdir və ya desensibilizasiya gərəkir.
orta risk – qan qrupu və limfositar qarşılaşdırma testləri mənfidir, DSA yoxdur, PRA isə 20-80% arasındadır. Belə xəstələrdə orqan köçürmək olar, lakin yüksək immunosupressiya lazım gələ bilər.
aşağı risk - qan qrupu və limfositar qarşılaşdırma testləri mənfidir, DSA yoxdur, PRA isə 20%-də azdır. Belə vəziyyətlərdə orqan köçürmək olar və standart immunosupressiya lazımdır.

İMMUNOSUPRESSİYA

İmmunosupressiyanın fazaları

İmmunosupressiya rəddetmənin profilaktikası və müalicəsi üçün aparılır və 3 fazaya ayrılır:

İnduksiya (başlama)
Davamedici
Kəskin rəddetmənin müalicəsi

İnduksiya fazası orqan qoşulmasından əvvəlki və sonrakı erkən dövrü əhatə edir. Bu dövrdə rəddetmə ehtimalı çox yüksək olduğu üçün yüksək dozada immunosupressiya gərəkir. Çünki ilk günlərdə köçürülən orqanda işemik-reperfuziya zədələnməsi meydana gəlir ki, bu da kəskin rəddetməni artırır. Bu fazada yüksək doza kortikosteroidlər, antilimfositar preparatlar və kalsineurin inhibitorları tətbiq edilir.

Davamedici (mütamadi) immunosupressiya fazası induksiyanın davamıdır, bu vaxt kortikosteroid azaldılır, MMF verilir və kalisneurin inhibitorlarının (CNİ) dozası isə artırılır.

Kəskin rəddetmə epizodlarının müalicəsi üçün adətən kortikosteroid tətbiq edilir. Steroidə cavab verməyən rəddetmədə takrolimus və ya antilimfositar anticisimlər istifadə edilir:

Yüksək doza: ilk gün 1000 mq metilprednizolon, sonrakı günlər azaldaraq 6 gün ərzində dayandırma (100 mq, 80 mq, 60 mq, 40 mq, 20 mq, 10 mq, 0)
Puls terapiya: gündə 500-1000 mq metilprednizolon, 3 gün

İmmunosupressiv dərmanlar

Rəddetmənin profilaktikası və müalicəsi üçün aparılan immunosupressiyanın bir müsbət və iki mənfi təsir effekti var:

müsbət təsiri kimi rəddetmənin profilaktikası və müalicəsi
aşırı immunosupressiya (opportunistik infeksiyalar və bədxassəli törəmələrin inkişafı)
dərman toksikozu (nefrotoksikoz, neyrotoksikoz, metabolik sindrom, hiperlipidemiya, diabet, ateroskleroz və s.).

Hazırda immunosupressiyanın əsas prinsipi ondan ibarətdir ki, qrefti rəddetmədən qorusun, lakin, mənfi təsiri olmasın. Bunun üçün yollardan hələlik ən effektivi müxtəlif təsir mexanizmli bir neçə dərman istifadə etməklə yan təsirləri azaltmaqdır.

İmmunosupressiv dərmanların təsnifatı

Hazırda istifadə olunan immunosupressiv dərmanlar təsir effektinə və mexanizminə görə təsnif edilir. Təsir effektinə görə immunosupressorları iki qrupa ayırmaq olar: deaktivatorlar və depletorlar - kənarlaşdırıcılar (Cədvəl 1) . Deaktivatorlar immun sistemin, xüsusən də T-limfositlərin aktivləşməsinin qarşısını alırlar, depletorlar isə aktivləşmiş limfositləri və ya immunoqlobulini aradan çıxarırlar.

Cədvəl 1. İmmunosupressiv dərmanlar

Deaktivatorlar

Kortikosteroidlər

Kalsineurin inhibitorları

Siklosporin

Takrolimus

Antiproliferativ dərmanlar

Mikofenolat-mofetil

Azatioprin

mTOR inhibitorları

Sirolimus

Everolimus

Reseptor blokatorları

İL-2 blokatoru (baziliximab, daziluximab)

Ko-stimulyator (CD28) blokatoru (belatosept)

Kənarlaşdırıcılar (depletorlar)

T-hüceyrə məhvediciləri (ATG, OKT-3 (anti CD-3), anti CD52)

B-hüceyrə əlehinə

İmmunoqlobulinlər

Anti-CD20 (rituximab)

Plazmaferez

Təsir mexnizminə görə təsnifatda dərmanın hüceyrədəki hansı proseslərə təsir göstərdiyi nəzərə alınır (Şəkil 7.)

Şəkil 7. İmmunosupressiv dərmanların T- hüceyrələrə təsir mexanizmləri

Prednizolon

Steroidlər transplantasiyada 50 ildən çoxdur istifadə edilir və qeyri-spesifik immunosupressor sayılır. Çox güclü immunosupressorlardır lakin, çoxsaylı yan təsirləri var.
İki mexanizmlə immunosupressiya törədir. Bir tərəfdən NFkB yolunu nüvədaxili səviyyədə blokada edərək transkripsiya və sitokin istehsalını əngəlləyir (deaktivasiya). İkinci tərəfdən isə immunosupressiv sistemi (Th2) aktivləşdirir.
İnduksiyon immunosupressiyda və kəskin rəddetmə müalicəsində əsas dərmandır. Bir çox hallarda davamedici müalicədə də tətbiq edilir (böyrək köçürülməsində, autoimmun hepatit).
Aşırı immunosupressiya nəticəsində opportunistik infeksiyalar, xüsusən də göbələk və viral infeksiyalar meydana gəlir.
Yan təsirləri çoxdur – hipertoniya, diabet, köklük, ödem, osteoporoz və s.
Son illər steroidi erkən kəsmə və ya steroidsiz immunosupressiya rejimləri də tətbiq edilir.
Ən çox tövsiyə edilən dozası aşağıdakı kimidir:

Əməliyyat günü	300 mq/gün (100 mq x 3 dəfə )
2-ci gün	100 mq/gün (50 mq x 2 dəfə)
3-10-cu günlər	Gündəlik doza 10 mq azaldılır
11-30 gün	10 mq/gün (5 mq x 2 dəfə)
Sonrakı günlər	10-15 mq/gün

Kalsineurin inhibitorları (CNİ)

Kalsineurin inhibitorları çox güclü imunosupressorlardır və transplantasiyada kəskin rəddetmənin profilaktikasında bazis dərmanı hesab edilir, lakin, xroniki rəddetmədə rolları azdır, aşırı immunosupressiya (infeksiya, bədxassəli xəstəliklər) və toksikoz (nefrotoksik, neyrotoksik, diabet və kardiovaskulyar riski artırma) kimi mənfi tərəfləri var.
T-limfosit reseptorlarından (TcR) gələn siqnal NFkB sitoplazmadan nüvəyə keçməsinə, bu isə sitokin ifrazına və proliferasiyaya səbəb olur. NFkB sitoplazmadan nüvəyə keçməsində kalsineurin açar enzimdir. Siklosporin və takrolimus kalsineurin enzimini blokada edərək aktivləşməni əngəlləyir.
Hazırda kəskin rəddetmənin profilaktikasınnda ən güclü immunosupressant sayılırlar (kəskin rəddetmə 20%-dən az, qreft itkisi 5%-dən az) və bunları tam əvəz edən dərman yoxdur. Davamedici immunosupressiyada bazis dərman kimi istifadə olunurlar, lakin induksiya və kəskin rəddetmədə də tətbiq oluna bilirlər.
Xroniki rəddetmənin profilaktikası üçün effektiv deyillər.
Opportunistik infeksiyalardan CMV-ni, Takrolimus + MMF kombinasiyası polioma virusunu, takrolimus + mTOR inhibitorları kombinasiyası isə Pnevmosistis carnii infeksiyalarını daha çox artırırlar. Dəri törəmələrini də artırırlar.
Toksik effektləri kimi nefrotoksikozu, neyrotoksikozu, metabolik sindromu (hiperlipidemiya, kardiovaskulyar risk, diabet və s.) göstərmək olar.
CNİ-in iki nümayəndəsi var: siklosporin və takrolimus.
Takrolimus və siklosporin arasında rəddetmənin profilaktikasına və nefrotoksikoza görə ciddi fərq yoxdur. Takrolimus daha potentdir və kəskin rəddetmə müalicəsində istifadə edilə bilər, lakin terapevtik pəncərəsi daha dardır. Takrolimus daha çox alopesiya, tremor, diabet və diarreya törədir, siklosporin isə daha çox hirsutizim, gingivinal hiperplaziya, lipidemiya və qəbzlik törədir.
Takrolimus induksiya və davamedici fazalarda, bəzən kəskin rəddetmənin müalicəsi üçün istifadə edilir. Əməliyyatın 2-3-cü günündən başlanılır və həyat boyu davam etdirilir. Takrolimus dozasının tənzimlənməsində 3 göstəriciyə əsaslanılır: enzim səviyyəsi, nefro-neyrotoksikoz və dərman səviyyəsi. Toskikoz olarsa takrolimus azaldılır və ya kəsilərək digər dərmana keçilir.
Takrolimus əməliyyatın 3-cü günündə 2 mq/gün (1 mq x 2) dozada başladılır, sonra gündə 2 mq artırılaraq qanda dərman səviyyəsi 10-12 nq/ml olana qədər (maksimum 0,1-0,15 mq/kq) davam etdirilir .
Siklosporin induksiya və davamedici fazalarda istifadə edilir. Əməliyyatın 3-cü günündən başlanılır və həyat boyu davam etdirilir. Dozasının tənzimlənməsində 3 göstəriciyə əsaslanılır: enzim səviyyəsi, nefrotoksikoz və dərman səviyyəsi. Nefrotoksikoz olarsa doza azaldılır və ya digər dərmana keçilir (sirolimus)
Siklosporin əməliyyatın 3-cü günündə 200 mq/gün (100 mq x 2) dozada başladılır, sonra gündə 100-200 mq artırılaraq qanda dərman səviyyəsi 300-350 nq/ml olana qədər (maksimum 10-15 mq/kq) davam etdirilir .

Mikofenolat-mofetil (MMF)

Güclü və nisbətən spesifik immunosupressantdır, CNİ ilə birlikdə kəskin rəddetməni azaldır, xroniki rəddetmədə faydalıdır, nefrotoksik deyil, lakin polioma və CMV reaktivasiyasını artırır, mielosupressiya və qastrointestinal problemlər törədir.
MMF quanozinin yenidən sintezindəki açar enzim olan inozin-5 monofosfat-dehidrogenazanı blokada edir. Limfosit proliferasiyası üçün yeni purin sintezi çox vacib olduğu üçün MMF limfositlər üçün spesifik antiproliferativ sayıla bilər.
MMF kalsineurin inhibitorları və steroidlə birlikdə istifadə edildikdə kəskin rəddetməni ciddi azaldır. Azatioprinlə müqayisədə xroniki rəddetməni 27% azaldır. Nefrotoksik deyil.
Steroid dozasını azaltmaq üçün, CNİ toksikozunda və bəzən də steroidə davamlı rəddetmədə istifadə edilir.
Polioma və CMV aktivasiyasını artırdığı üçün istifadəsi dövründə bu infeksiyaların monitorizasiyası və profilaktikası aparılır. Mielosupressiya (leykopeniya) və diarreya törədə bilir.
Əməliyyatdan sonrakı 1-2-ci gün başlanılır, 3-6 aya qədə istifadə edilir. Adətən 1000-2000 mq/gün (500 mq və ya 1000 mq x 2dəfə) dozada təyin edilir. Yan təsirlərinə diqqət edilir, leykopeniya və diarreyada doza azaldılır və ya müvəqqəti kəsilir.

Azatioprin

Azatioprin MMF intoleransında və hepatit C virusu olanlarda tövsiyə edilir.
Azatioprin 6-merkaptoprinin sələfidir ki, bu da nukleotid sintezini əngəlləyərək, antiproliferativ effekt göstərir.
MMF istifadəsinə qədər standart immunosupressiv kombinasiyalarda istifadə edilirdi.
İmmunosupressiv effektinə görə (həm kəskin, həm də xroniki rəddetmənin profilaktikasında) MMF-dən geri qalır, lakin CMV və polioma infeksiya riski azdır.
Mielosupressiya (leykopeniya, trombositopeniya, anemiya), hepatit, pankreatit, saçtökülmə və dəri xərçəngini artırma kimi çox rast gələn yan təsirləri var.
Metabolizmində iki açar enzim rol oynayır və bunlar klinik praktikada nəzərə alınmalıdırlar. Ksantinoksidaza enziminin blokadası (allopurinol) azatioprinin töksik effektini artıraraq həyati-təhlükəli ağırlaşmalar (mielosupressiya, sepsis) törədə bilər. Tioprin metil transferaza enziminin genetik polimorfizmi də azatioprinin təhlükəli ağırlaşmalarına səbəb olur. Ona görə də azatioprin alanlarda allopurinol əks göstərişdir, və dərman vermədən əvvəl TPMT enzim polimorfizminə baxmaq lazımdır.
Azatioprin MMF intoleransında (diarreya) və hepatit C virusu olanlarda (azatioprin MMF-ə görə HCV reaktivasiyasına daha az təsir edir) tövsiyə olunur.

mTOR inhibitorları

CNİ dozasını azaltmaq və gec dövrdə (>3 ay) əvəz etmək üçün (CNİ intoleransı, toksikozu) və bədxassəli törəmələrdə (HSX, Kaposi sarkoması və digər) tövsiyə edilən immunosupressantlardır.
Ekstrasellular çoxalma siqnallarının hüceyrədaxili ötürülməsində mTOR (mamalian target of rapamicin) zülalı əhəmiyyətli rol oynayır. Bu inhibitorlar mTOR-u blokada edərək limfositlərin proliferasiyasını əngəlləyirlər.
mTOR inhibitorları immunosupressiv təsirlərinə görə CNİ-dən geri qalırlar, ona görə də erkən dövrdə onları əvəz edə bilmirlər.
Nefrotoksik olmadıqlarına və anti-tumor effektlərinə görə bədxasssəli xəstəliklərdə və CNİ toskikozunda tərcih edilir. Nefrotoksik olmasalar da, CNİ ilə birlikdə istifadə edilərsə nefrotoksikozu artırdıqları üçün CNİ ilə birlikdə tövsiyə olunmur və ya CNİ dozasını azaltmaq lazımdır. Proteinuriya >800 mq/gün olarsa əks göstərişdir.
Arterial tromboz riskini artırdıqları və yara sağalmasını zəiflətdikləri üçün erkən dövrdə məsləhət görülmür. Pneumosistis carinii reaktivasiyasını artıra bilirlər.
mTOR inhibitorlarının hazırda ən çox 2 nümayəndəsi istifadə edilir: sirolimus, everolimus. Bunlar təsir effektlərinə görə bir-birindən fərqlənmir, lakin farmakokinetikaları fərqlidir. Sirolimus gündə 1 dəfə, everolimus 2 dəfə istifadə edilir.
Sirolimus başlanğıcda 5-10 mq/gün, sonrakı günlər 1-5 mq/gün dozada verilir, dərman səviyyəsi 5-10 nq/ml tutulur.

Ko-stimulyator blokatoru - Belatosept

Hazırda CNİ kəsmək və ya CNİ-sız immunosupressiya üçün ən effektiv vasitə sayılır.
Limfositlərin aktivləşməsi üçün 3 siqnal lazımdır: birincisi, antigen təqdim edən hüceyrədəki HLA+antigen kompleksinin T-hüceyrə reseptoru ilə birləşməsi, ikincisi, antgen təqdim edən hüceyrədəki CD80/86 molekulları ilə T-limfositlərdəki CD28 reseptorunun birləşməsi, üçüncüsü isə İL-2 ilə T-limfositlərdəki İL-2 reseptorlarının birləşməsi. İkinci siqnal kostimulyasiya adlanır. Belatosept T-limfositlərdəki kostimulyator reseptora (CD28) birləşərək antigen təqdim edən hüceyrənin limfositi aktivləşdirməsini əngəlləyir, nəticədə T-limfosit anergik vəziyyətə keçir və ya apoptoza uğrayır.
Belatosept az riskli qruplarda CNİ ilə eyni effektivlik göstərsə də, ümumilikdə kəskin rəddetmə profilaktikasında CNİ-dan geri qalır. Lakin, kəskin və xroniki nefropatiya, kardiovaskulyar yan təsirlər ciddi azalır.
Hazırda Belatosept böyrək disfunksiyası və digər CNİ toksikozunda CNİ inhibitorlarını kəsmək və ya istifadə etməmək üçün ən güclü vasitə kimi görünür.
Belatosept herpes, EBV, tuberkuloz, tromboz və limfoma riskini artırır.
Belatosept 4-8 həftədə bir dəfə, v\d istifadə olunur.

Digər immunosupressiv müalicələr

İL-2 reseptor blokatorlarının 2 nümayəndəsi var: dazuliksimab və baziliksimab. Bu preparatlar erkən dövrdə CNİ dozasını azaltmaq və ya steroidi erkən kəsmək üçün induksion immunosupressiyada və davamedici qısamüddətli müalicədə istifadə edilir. Hələlik standart sxemlərə daxil olmayıblar.
T-hüceyrə məhvediciləri (ATG, OKT-3, anti-CD52) güclü immunosupressantlardır, lakin infeksiya və limfoma riskini artırırlar. Bu dərmanlar steroidə cavab verməyən hüceyrə tipli rəddetmədə istifadə edilir. Bəzən də yüksək riskli qruplarda induksiya üçün tətbiq edilir.
İmmunoqlobulinlər (0.2-2 q/kq) humoral rəddetmədə, desensibilizasiyada, rituximab isə B-limfomalarda tətbiq edilir.
Plazmaferez və ya immunoferez isə əməliyyatdan əvvəl qan qrupu uyuşmazlığında və kəskin humoral rəddetmələrdə tətbiq edilir.

Özət

Köçürülən toxumada olan və immun cavab törədə bilən antigenləri klassik olaraq 4 qrupa ayırmaq olar:

Qan qrupları
Böyük toxuma antigenləri
Kiçik toxuma antigenləri
Dağılmaya aid molekulyar paternlər (DAMP).

Anticisimlərə immunoqlobulinlər və spesifik T-hüceyrələr aiddir və bunlar əvvəlcədən mövcud ola bilir (hazır anticismlər) və ya antigenlə qarşılaşdıqdan sonra əmələ gələ bilirlər.

İmmun sistemin iki tipi var: anadangəlmə (innat) və qazanılmış (adaptiv). Bu iki tip arasındakı önəmli fərqlər immun cavabın xarakteri və immun yaddaşın olub olmamasıdır. İnnat immun cavabda adətən antigenlər sərbəst şəkildə nümayiş olunur və anticisimlər isə “hazır olduğu” üçün antigenin aradan qaldırılması prosesi qısa müddətdə baş verir. Adaptiv immun cavabda isə proseslər mərhələli xarakter daşıyır: antigenin nümayişi, limfositlərin aktivləşməsi və antigenin aradan qaldırılması.

çox kəskin
işemiya-reperfuziya zədələnməsi
kəskin

Transplantasiyada ən çox rast gəlinən ağırlaşmalardan biri rəddetmədir və bunu da törədən əsas səbəb alıcıda donora qarşı hazır olan və ya əmələ gələn donor spesifik anticisimlərdir. İmmun müayinələrin məqsədi donora qarşı anticisimləri və anticisimlərin əmələ gəlmə ehtimalını ortaya çıxarmaqdır. Alıcının serumunda donora qarşı hazır anticisimləri ortaya çıxarmaq üçün qarşılaşdırma testləri aparılır və bunların antigen mənbəyinə (limfositar və solid faz qarşılaşdırma) və antigen-anticisim birləşməsini təyin etmə üsuluna görə (komplementar lizis, axın flüorometrik və enzimatik- ELİSA) müxtəlif çeşidləri var. Anticismin əmələ gəlmə ehtimalını müəyyənləşdirmək üçün PRA və HLA tipləndirmə testləri aparılır. Bu testlər birlikdə dəyərləndirildikdə daha faydalı olur və əksər mərkəzlərdə aşağıdakı testlər həyata keçirilir:

Qan qrupu və uyğunluğu - qan köçürülməsində olan qaydalarla aparılır.
Komplement bağlayıcı limfositar qarşılaşdırma - alıcıda hazır olan və donorun limfositlərinə birləşərək komplementar lizis törədən donor spesifik anticisimləri təyin edir.
Axın sitometrik limfositar qarşılaşdırma - alıcıda hazır olan və donorun limfositlərinə birləşən donor spesifik anticisimləri təyin edir, anticisimlərin hansı sinif HLA-ya qarşı olduğunu müəyyənləşdirə bilir, lakin növünü dəqiqləşdirmir.
Virtual testlər – panel reaktiv anticisimlər və göstərişə görə donor spesifik anticisimlər - sintetik kürəciklərə yapışdırılmış insan HLA-larına qarşı alıcıda hazır olan və ya transplantasiyadan sonra ortaya çıxan donor spesifik anticisimlərin növünü və titrini təyin etmək üçün aparılır.
HLA tipləndirilməsi - donorda və alıcıda böyük toxuma antigenlərinin alt tipləri (növləri) təyin edilir və müqayisə edilir.

Aparılan klassik 5 immun testlərin nəticələrinə əsaslanaraq rəddetmə riskinin 3 dərəcəsi müəyyən olunur:

yüksək risk – qan qrupu uyğunsuzluğu var və ya limfositar qarşılaşma testləri müsbətdir (KBSLQ və və ya ASLQ) və ya DSA var və ya PRA 80%-dən yüksəkdir. Bu vəziyyətlərdə transplantasiya əks göstərişdir və ya desensibilizasiya gərəkir.
orta risk – qan qrupu və limfositar qarşılaşdırma testləri mənfidir, DSA yoxdur, PRA isə 20-80% arasındadır. Belə xəstələrdə orqan köçürmək olar, lakin yüksək immunosupressiya lazım gələ bilər.
aşağı risk - qan qrupu və limfositar qarşılaşdırma testləri mənfidir, DSA yoxdur, PRA isə 20%-də azdır. Belə vəziyyətlərdə orqan köçürmək olar və standart immunosupressiya lazımdır.

İmmunosupressiya rəddetmənin profilaktikası və müalicəsi üçün aparılır və 3 fazaya ayrılır: induksiya (başlama), davamedici və kəskin rəddetmənin müalicəsi. Hazırda istifadə olunan immunosupressif dərmanları təsir effektinə və mexanizminə görə təsnif edilir. Təsir effektinə görə immunosupressorları iki qrupa ayırmaq olar: deaktivatorlar və depletorlar - kənarlaşdırıcılar. Deaktivatorlar immun sistemin, xüsusən də T-limfositlərin aktivləşməsinin qarşısını alırlar, depletorlar isə aktivləşmiş limfositləri və ya immunoqlobulini aradan çıxarırlar. Ən çox istifadə edilən immunosupressorlara aşağıdakılardır:

Steroidlər transplantasiyada 50 ildən çoxdur istifadə edilir və qeyri-spesifik immunosupressor sayılır. Çox güclü immunosupressorlardır lakin, çoxsaylı yan təsirləri var.
Kalsineurin inhibitorları çox güclü immunosupressorlardır və transplantasiyada kəskin rəddetmənin profilaktikasında bazis dərmanı hesab edilir, lakin, xroniki rəddetmədə rolları azdır, aşırı immunosupressiya (infeksiya, bədxassəli xəstəliklər) və toksikoz (nefrotoksik, neyrotoksik, diabet və kardiovaskulyar riski artırma) kimi mənfi tərəfləri var.
Mikofenolat mofetil güclü və nisbətən spesifik immunosupressantdır, CNİ ilə birlikdə kəskin rəddetməni azaldır, xroniki rəddetmədə faydalıdır, nefrotoksik deyil, lakin polioma və CMV reaktivasiyasını artırır, mielosupressiya və qastrointestinal problemlər törədir.
Azatioprin MMF intoleransında və hepatit C virusu olanlarda tövsiyə edilir.
mTOR inhibitorlarıCNİ dozasını azaltmaq və gec dövrdə (>3 ay) əvəz etmək üçün (CNİ intoleransı, toksikozu) və bədxassəli törəmələrdə (HSX, Kaposi sarkoması və digər) tövsiyə edilən immunosupressantlardır.
Bunlardan başqa immunosupressiya məqsədi ilə ko-stimulyator blokatoru (belatosept), İL-2 reseptor blokatorları, T-hüceyrə məhvediciləri (ATG, OKT-3, anti-CD52), immunoqlobulinlər plazmaferez və kök hüceyrə transplantasiyası istifadə edilir.

Transplantasiya üzrə ümumi suallar

N.Y.Bayramov, E.M.İsazadə

Suallar	Cavablar
İmmun sistemin funksiyaları nələrdir?	İnfeksiyanın qarşısını almaq, yad toxumaları rədd etmək və zədələnmiş toxumaları aradan qaldırmaqdır.
İmmun sistemin işləmə prinsipi necədir?	Antigenlərə qarşı anticisim əmələ gətirmək.
İmmun sistem əsasən nədən ibarətdir?	Leykositlər və immunoqlobulinlər.
İmmun cavab törədə bilən antigenlərin hansı qrupları var?	Qan qrupları Böyük toxuma antigenləri Kiçik toxuma antigenləri Dağılmaya aid molekulyar paternlər (DAMP).
Anticisimlərə nələr aiddir?	İmmunoqlobulinlər və spesifik T-hüceyrələr
Qan qrupu antigenlərinin xarakterik cəhətləri nələrdir?	eritrositlərdə və əksər nüvəli hüceyrələrin səthində yerləşirlər, bunlara qarşı hazır anticisimlər olur anticisimləri İg olur, T-limfositlər olmur
HLA-ların funksiyası nədir?	yad antigenləri limfositlərə təqdim edirlər (“çuğulçular”) fərdin antigen özəlliyini müəyyən edirlər.
HLA ilə qan qrupu antigenlərinin fərqi nədir?	HLA-ya qarşı anadangəlmə hazır anticisimlər olmur, qan qruplarına qarşı olur. HLA antigenlərinin immunogenliyi müxtəlidir, qan qruplarınınkı isə stabildir. HLA-ya qarşı həm humoral (immunoqlobulin), həm də hüceyrə cavabı ola bilir, qan quruplarına qarşı isə yalnız humoral immunitet olur.
HLA-lara qarşı anticisimlər hansı hallarda əmələ gəlir?	Qan köçürmədən, hamiləlikdən və transplantasiyadan sonra
Nə üçün transplantasiyada HLA-ların hamısı yox, ilk növbətə A, B və DR qrup antigenlər yoxlanılır?	Çünki HLA tipləri arasında A, B və DR yüksək immunogenliyə malikdirlər.
Kiçik toxuma antigenləri nədir?	Zülalların izomer formalarıdır.
Dağılmaya aid molekulyar paternlərin (DAMP) xarakteristikaları nədir?	zədələnmiş hüceyrələrdən kənara çıxaraq iltihabı prosesi başladırlar. fərdi və toxuma spesifikliyi məlum deyildir bunlara qarşı immun yaddaş da olmur
Anadangəlmə (innat) və qazanılmış (adaptiv) immun cavab arasındakı fərq nədir?	İmmun cavabın xarakteri və immun yaddaşın olub olmamasıdır
Transplantasiya və infeksiyadakı immun cavabların fərqi nələrdir?	Ekstraselullar mikroblara qarşı immun cavab heç vaxt dayanmır, lakin köçürülənə qarşı cavab zəifləyə, hətta olmaya bilər.
Rəddetmə nədir?	Qreftə qarşı immun reaksiyadır
Mexanizmlərinə və zamanına görə rəddetmənin hansı klinik formaları var?	çox kəskin- ilk dəqiqələrdən işemiya-reperfuziya zədələnməsi - ilk dəqiqələrdən kəskin- ilk 3 ay ərzində xroniki- illər ərzində
Çox kəskin rəddetməni nə törədir?	Alıcıda donora qarşı hazır olan sitotoksik humoral anticisimlər.
İşemiya reperfuziya zədələnməsinin başlıca səbəbi nədir?	İşemiya nəticəsində zədələnmiş hüceyrələrdən çıxan DAMP-lar
Kəskin rəddətməni törədən nədir?	Donora qarşı hazır olan və yeni əmələ gələn humoral və hüceyrəvi anticisimlər
Xroniki rəddetməni nə törədir?	Humoral və hüceyrəvi anticisimlər
İmmun müayinənin məqsədi nədir?	Alıcıda donora qarşı anticisimləri və bunların əmələ gəlmə ehtimalını müəyyənləşdirmək.
Alıcıda donora qarşı anticisimlər hansı üsulla müəyyən edilir?	Qarşılaşdırma testləri
Qarşılaşdırma testləri necə yerinə yetirilir?	Donorun antigenlərini daşıyan hüceyrələr ilə alıcının qan zərdabı qarışdırılır və antigen-anticisim birləşməsi baş verərsə qeyd edilir.
Anticisimlərin əmələ gəlmə ehtimalı hansı üsulla təyin edilir?	PRA, HLA, qan qrupu
Donorla resipientin uyğunluğunu (rəddetmə riskini) yoxlamaq üçün ən çox hansı testlər istifadə edilir?	Qan qrupu Komplement bağlayıcı limfositar qarşılaşdırma testi Axın sitometrik limfositar qarşılaşdırma testi Virtual qarşılaşdırma testləri HLA tipləndirməsi
Rəddetmənin profilaktikası məqsədilə nə istifadə olunur?	İmmunosupressiv terapiya
Ən çox istifadə edilən imunosupressiv dərman hansıdır?	Kalsineurin inhibitorları- takrolimus və siklosporin
İmmunosupressiv dərmanların mənfi təsirləri hansılardır?	Aşırı immunosupressiya Dərman toksikozu
Aşırı immunosupressiya özünü necə göstərir?	Opportunistik infeksiyalar və neoplaziyaların ortaya çıxması ilə
Dərman toksikozuna nələr aiddir?	Metabolik effekt (diabet) Kardiovaskulyar yan təsirlər (hipertoniya, koronar xəstəliklər və s) Böyrək və qaraciyər toksikozu Mielosupressiya Qastrointestinal təsirlər (diarreya və s) Sümük və digər effektlər
Çox kəskin rəddetmənin müalicəsi nədən ibarətdir?	Transplantın çıxarılması
Kəskin rəddetmənin müalicəsi nədən ibarətdir?	T-hüceyrəvi rəddetmədə yüksək doza steroid, humoral rəddetmədə isə plazmaferez, İg və ant-B limfosit terapiyası
Xroniki rəddetmənin müalicəsi nədən ibarətdir?	Effektiv müalicəsi yoxdur.

Transplantasiya Baxış sayı: 1341