PANKREAS TRANSPLANTASİYASI

N.Y.Bayramov, S. Yılmaz, R.A.Məmmədov

Qısa tarixi

İlk uğurlu simultan pankreas–böyrək köçürülməsi 1966-ci ildə W. D. Kelly və R. Lilehei tərəfindən (Minesota) həyata keçirilmişdir.

Göstəriş

MAV köçürülməsində əsas məqsəd vəzin ekzokrin yox, insulin sintezi funksiyasını bərpa etmək, həyat keyfiyyətini yaxşılaşdırmaq və diabet ağırlaşmalarının proqressivləşməsinin qarşısını almaqdır.

I tip şəkərli diabetdə insulinoterapiya qlükoza səviyyəsini düzəltsə də, diabetin təbii nəticəsi olan mikroangiopatiyanın qarşısını ala bilmir. İnsulinoterapiya alan xəstələrin 50%-indən çoxunda nefro- neyro-, retinopatiya və bunlara bağlı xronik orqan yetməzlikləri inkişaf edir. Pankreas köçürülməsi diabetdə mikroangiopatik dəyişikliklərin qarşısını alır, yüngül dəyişikliklərin isə geriyə inkişafına səbəb olur. Ona görə də birinci tip şəkərli diabetin radikal müalicəsi MAV köçürülməsi sayılır.

Lakin köçürmə cərrahi və immunosupressiv ağırlaşmalar törətdiyi üçün hazırda transplantasiya  diabetin ağırlaşmasında istifadə edilir:

• Diabetik nefropatiya
• Təkrarlayan metabolik krizlər (hipo, hiperqlikemik komalar və s).

Diabetik xəstələrdə köçürülən böyrəkdə qısa müddətdə (2–4 il) nefropatiya başlayır immunnosupressiv müalicə də bunu artırır. Ona görədə I tip diabetdə böyrəklə birlikdə pankreas da köçürülməsi məqsədə uyğundur.

Əks-göstərişlər

Əməliyyata, immunosupressiyaya və psixososial vəziyyətə aid ümumi əks-göstərişlərlə yanaşı diabetin törətdiyi ağır və geriyədönməz patologiyalar spesifik əsk-göstəriş təşkil edir: ayaq qanqrenası, ağır kardiomiopatiya, dözülməz periferik neyropatiya.

Müayinələr

Alıcıda standart ümumi müayinələrlə əməliyyatdan sonrakı gedişdə və immunosupressiyada ağırlaşmalara səbəb olan tibbi və psixososial amillər ortaya çıxarılır (yanaşı xəstəliklər, infeksiyalar və bədxassəli xəstəliklər). Spesifik müayinələrlə pankreasın funksiyası, neyropatiya, nefropatiya və retinopatiya qiymətləndirilir.

Donorlarda spesifik müayinələrin məqsədi pankreas alınmasına əks göstərişləri ortaya çıxarmaqdır: diabet, pankreatit, pankreas zədələnməsi, peritonit.

Qreftin immunoloji uyğunluğunu qiymətləndirmək üçün böyrək transplantasiyasında olduğu kimi qan qrupu, HLA, limfositar qarşılaşdırma testləri, PRA yoxlanılaraq  donora qarşı hazır anticisimlər və  əmələ gəlmə ehtimalları araşdırlır.

Əməliyyat texnikası

Pankreas köçürülməsinin bir neçə növü var:

• İzolə pankreas köçürülməsi
• Pankreas və böyrəyin birlikdə köçürülməsi
• Adacıq hüceyrə köçürülməsi

Pankreasın böyrəklə birlikdə (75%) və ya böyrəkdən sonra 15% köçürülməsi tövsiyə olunur. Pankreas soyuq işemiyaya çox dözmür, 24 saat ərzində köçürmək lazımdır. Əməliyyatın standart texnikası yoxdur.

Donordan alınma

Pankreas iki mənbədən alına bilir: meyitdən və ya canlı donordan. Meyitdən MAV 12bb ilə birlikdə alınır, dalaq venası və qastroduodenal arteriyası qorunur. Canlı donordan isə pankreasın quyruğu dalaq arteriyası və venası ilə birlikdə alınır. 

Alıcıya yerləşdirmə Şəkil 1.

MAV-ın alıcıda yerləşdirilməsinin standart üsulu yoxdur, lakin prinsipləri qorunmalıdır: arterial və venoz təchizatı bərpa olunmalı, ekzokrin drenajı təmin olunmalıdır.  Ekzokrin drenaj üçün 12bb iki yerə birləşdirlilə bilir- sidik kisəsinə və bağırsağa. Arteriya anastomozu aortaya, qalça damarlarına, vena isə qalça venasına və ya portal vena şaxələrinə birləşdirilə bilir. Sidik kisəsinə birləşdirmənin müsbət cəhəti anastomoz buraxmasının az və buna müdaxilənin nisbətən asan olması (sistoskopik), çatışmayan cəhəti isə asidoz (qələvi itkisinə bağlı) və sistitlərdir. MAV–ın bağırsağa birləşdirilməsinin müsbət cəhəti fizioloji olması, alkaloz və sistitlər kimi ağırlaşmanın olmaması, mənfi cəhəti isə anastomoz buraxması və qarındaxili abseslərin əmələ gəlmə riskinin yüksək olmasıdır. Hazırda ən çox bağırsağa (80%) birləşdirmə üsulu istifadə edilir, Ru-Y tipli ilgəyə və ya ilgəksiz anastomozlar qoyulur.

MAV ilə pankreas birlikdə köçürülürsə, orta xətlə qarın boşluğu açılır, böyrək sağ, MAV sol qalça çuxuruna yerləşdirilir.

Şəkil 1. Böyrək-pankreas köçürülməsi

Əməliyyatdan sonrakı müalicələr

Əməliyyatdan sonra xəstələrdə orqan və sistemlərə nəzərət və ümumi profilaktik tədbirlərlə yanaşı spesifik olaraq immunosupressiyaya, qreft funksiyasına və ağırlaşmalara diqqət edilir.

İmmunosupressiya böyrək transplantasiyasındakı kimi antilimfostar induksiya və üçlü davamedici  (takrolimus, prednizolon, MMF) müalicədən ibarətdir.

Qreft funksiyasını izləmək üçün qlükoza, insulin miqdarı, C-peptid, sidikdə və qanda amilaza, tripsinogen yoxlanılır. Adətən əməliyyatdan bir neçə saat sonra pankreas yetərli fəaliyyətə başlayaraq qlükozanı tənzim edir, ona görə də insulin   infuziyası kəsilir, dietə ehtiyac qalmır.

Sidikdə amilaza və tripsinogenin kəskin azalması, bağırsağa birləşdirmə hallarında isə qanda tripsinogen və amilaza artışı rəddetmə və ya pankreatiti göstərir. Dəqiqləşdirmə üçün biopsiya edilir.

Ağırlaşmalar

• Qeyri–immun ağırlaşmalar 5–10% halda köçürülənin itkisinə səbəb olur. İmmun mexanizmlər isə 10% halda itki törədir.
• Postransplant pankreatit. Bütün xəstələrdə soyuq işemiyaya və reperfuziyaya bağlı ilk 48–96 saatda pankreatit rast gəlir, amilazanın artması və ödemlə biruzə verir. Adətən spontan aradan qalxır.
• Rəddetmə. Sidikdə amilaza və tripsinogenin kəskin azalması, bağırsağa birləşdirmə hallarında isə qanda tripsinogen və amilaza artışı rəddetmə və ya pankreatiti göstərir. Dəqiqləşdirmək üçün biopsiya edilir. Qanda C-peptid və qlükoza dəyişiklikləri rəddetmənin gec əlamətləridir. Rəddetmənin müalicəsində steroid bolüsu çox fayda vermir, antilimfositar anticisimlər lazım gəlir.
• Qreft venasının trombozu ən çox rast gəlinən ağırlaşmalardan biridir. Əksər hallarda erkən 48 saatda ortaya çıxır və reperfuzion pankreatitin əsas səbəblərindən sayılır. Diaqnozu amilaza artması və KT angioqrafiya ilə qoyulur.
• Asidoz, sistit, hematuriya və refluks pankreatit. Pankreası sidik kisəsinə birləşdirdikdə meydana gəlir. Pankreas qrefti gündə təxminən 500 ml bikarbonatlı şirə ifraz edir. Bu şirə sidik kisəsinin pH-nı dəyişdirir, mukozanı zədələyərək kimyəvi sistit törədir, infeksiyanın inkişafına şərait yaradır, tikişlər isə sidik daşları yaradır. Digər tərəfdən orqanizmdə bikarbonat əksikliyinə bağlı asidoz meydana gəlir. 12bb mukozasında işemiya-reperfuziya xoralaşması erkən, kimyəvi sistitlə bağlı eroziyalar isə gec hematuriyaya səbəb olur. Asidozun profilaktikası və müalicəsi üçün xəstələr bikarbonat qəbul etməlidirlər. Sistitlərdə və qanaxmalarda Foley kateteri qoyularaq izlənilir, sistoskopik hemostaz tətbiq edilə bilər. Perforasiya olmayan hallarda kateter müalicəsi faydalı ola bilir. Kateterlə nəzarətə alınmayan və ya tez-tez təkrarlayan sistit və qanaxmalarda bağırsağa diversiya etmək və ya pankreası obliterasiya etmək lazım gəlir.
• Refluks pankreatit sidiyin refluksu sayəsində baş verir və adətən neyrogenik sidik kisəsi və prostat hiperplaziyası olanlarda rast gəlir. Rəddetmədən fərqli olaraq refluks pankreatit Foley kateterinə tez cavab verir. Tez–tez təkrarlayan refluks pankreatitlərdə enterik yöndəyişməyə ehtiyac yaranır.
• Anastomoz buraxması. Duodeno–sistik anastomoz buraxması əməliyyatdan sonrakı ilk günlərdə və sonrakı aylarda rast gəlir. Sistoqrafiya və ya KT ilə diaqnoz qoyulur. Müalicəsi üçün əməliyyat, bərpa, hətta enterik yöndəyişmə və ya pankreatektomiya lazım ola bilir.

Adacıq hüceyrə köçürülməsi (AHK) Şəkil 2.

Göstəriş

AHK–nə göstəriş MAV köçürülməsində olduğu kimi şəkərli diabetdir. Bundan başqa AHK xronik pankreatit və xərçəngə görə aparılan total pankreatektomiyalardan sonra da istifadə edilir.

Texnikası

Adacıq hüceyrələrinin alınması üçün iki prinsipial üsul tətbiq edilir: meyit donorlarının mədəaltı vəzindən hüceyrə ayrılması və hüceyrə yetişdirmə. Donorlardan adacıq hüceyrələrini ayırmaq üçün donorların pankreasları doğranır, kollagenaza enzimi ilə işlənərək hüceyrələrə ayrılır. Sonra sentrifuqanın köməyi ilə adacıq hüceyrələri epitel hüceyrələrindən ayrılır. Hazırki vasitələr 90% təmiz adacıq hüceyrələri almağa imkan verir.

Alınmış hüceyrələr qısa müddətli (12-24 saat) kulturasiya və uzunmüddətli dondurma ilə saxlanıla bilir. Donu açıldıqdan sonra hüceyrələr əvvəlki funksiyasını saxlaya bilir.

Hüceyrə kütləsi adətən portal vena vasitəsi ilə qaraciyərə yerləşdirilir – embolizasiya. Bunun üçün göbək venası, müsariqə venası, istifadə edilə bilir, hətta USM altında birbaşa portal venaya da yeritmək olar. Köçürülmədən sonra xəstələr insulinoterapiya və immunosupressiv müalicə alırlar. Adətən takrolimus, sirolimus və MMF istifadə olunur. İnsulinoterapiya köçürülmə funksional yükü azaltmaq üçün lazımdır.

Şəkil 2. Adacıq hüceyrə köçürülməsi

Problemlər

• Köçürülən adacıq hüceyrələri ilk bir ildə xəstələrin 30%-ində fəaliyyət göstərir, 2-3 ildən sonra isə tamamilə fəaliyyəti dayanır. Klinik uğursuzluqların səbəbləri kimi, köçürülən hüceyrələrin miqdarca az olması, zədələnməsi, artmaması və portal trombozu hesab edilir. Rəddetmə, hipoksiya və artmış funksional yük hüceyrələri zədələyən əsas mexanizmlər sayılır.
• Köçürülən hüceyrə sayı 6000 hüceyrə/kq olmalıdır. Bu miqdarı bir mədəaltı vəzidən almaq çox vaxt mümkün olmur. Ona görə də bir neçə donor istifadə edilir və ya regenerator müalicəsindən – hüceyrə sayını artırma texnologiyaları inkişaf etdirilir.
• Hesab edilir ki, MAV-da toxuma limfoid toxuması qoruyucu amil rolu oynayır. Ona görə də bütöv orqandan fərqli olaraq sərbəst hüceyrələr rəddetməyə çox həssasdırlar. Təəssüf ki, orqan köçürülməsindən fərqli olaraq AHK-də rəddetməni erkən təyin etmək mümkün olmur. İnsulin miqdarında azalma isə rəddetmənin gec əlamətləridir.
• Hipoksik zədələnməni minimuma endirmək üçün hüceyrələr donordan alındıqdan sonra 8 saat ərzində köçürülməsi tövsiyə olunur. Anti-apoptotik amillər də istifadə edilir.
• Regenerasiyanın zəif getməsini mikroşəraitin olmamasına bağlayırlar. Hesab edilir ki, MAV-da epitel hüceyrələri ilə adacıq hüceyrələri arasında funksional əlaqə var. Epitel hüceyrələri adacıq hüceyrələri üçün böyümə amilini ifraz edə bilir. Hazırda köçürülən hüceyrələrin böyüməsi və artması üçün böyümə amilləri, fibringel və s. istifadə edilir.
• Qapı venası trombozu az rast gəlir. Bunu azaltmaq üçün heparin, serum proteazalardan istifadə edilir.

Nəticələr

Eyni vaxtlı böyrək-MAV birlikdə köçürüldükdə 3 illik yaşam 80-85%,  böyrəkdən sonra MAV köçürüldükdə 60-65%, MAV tək köçürüldükdə isə 50-60% təşkil edir. MAV köçürülməsi angiopatiya inkişafının qarşısını alır, bəzi hallarda geriyə inkişafına səbəb olur. Diabetik xəstəyə köçürülən böyrəkdə 2 ildən sonra nefropatiya inkişaf edir. Böyrəklə birlikdə MAV köçürülərsə nefropatiya baş vermir. MAV köçürülən xəstələrdə diabetə bağlı neyropatik dəyişikliklərin 2 il sonra aradan qaldırıldığı bildirilir. Transplantasiyadan sonra zəif nefropatiyaların  aradan qaldırıldığı, lakin ağır formaların dəyişmədiyi bildirilir.

Beləliklə, MAV köçürülməsi texniki çətin, ağırlaşmalı üsuldur, lakin diabeti sağaldır. AHK isə asan, az təhlükəli üsuldur, lakin hələlik diabeti sağalda bilmir.

Özət

MAV köçürülməsidnə məqsəd insulin defisitini aradan qaldırmadır və ağırlaşmış şəkərli diabet, xüsusən də diabetik nefropatiya və təkrarlayan metabolik krizlər (hipo, hiperqlikemik komalar və s) MAV köçürülməsinə göstəriş sayılır. Mədəaltı vəzi köçürülməsinin iki prinsipial üsulu var- orqan və adacıq hüceyrə köçürülməsi.

Orqan köçürülməsi böyrəklə birlikdə və ya təkbaşına ola bilər. MAV heterotopik olaraq qalça çuxuruna köçürülərsə damarları qalça damarları ilə calanır, axacağı isə (adətən 12bb ilə birlikdə) sidik kisəsinə calanır. Orqanın paratopik köçürülməsi daha fiziolojidir, venası portal venaya, axcaq sistemi isə bağırsağa calanır. İmmunosupressiv müalicə böyrəkdə olduğu kimidir (yüksək induksiya və üçlü daimi müalicə).Ağırlaşmaları arasında pankreatit, rəddetmə və venoz tromboz çox rast gəlinir. Rəddetmə ağrı, amilazanın artması, hiperqlikemiya və insulin azalması ilə biruzə verir, biopsiya ilə dəqiqləşdirlir. Eyni vaxtlı böyrək-MAV birlikdə köçürüldükdə 3 illik yaşam 80-85% təşkil edir.

Adacıq köçürülməsi ağırlaşmış diabetdə və ya total pankreatektomiyalarda tətbiq edilə bilir. Hüceyrə mənbəyi kimi pankreas toxumasından izolə edilmiş adacıq hüceyrələri və ya yetişdirilmiş hüceyrələr istifadə edilir. Bu hüceyrələr adətən portal vena ilə qaraciyərə yerləşdirilir.  Hələlik effekti müvəqqətidir, lakin hüceyrə texnologiyalarının inkişafı böyük ümidlər yaradır.

Beləliklə, orqan köçürülməsi texniki çətin, ağırlaşmalı üsuldur, lakin diabeti sağaldır, adacıq hüceyrə köçürülməsi isə asan, az təhlükəli üsuldur, lakin hələlik diabeti sağalda bilmir.

Mədəaltı vəzi üzrə ümumi suallar

N.Y.Bayramov, E.M.İsazadə